All clinical studies of the human body require highly sophisticated research plans, precise methodology, and a rigorous ethical attitude. In detail, there are various research methodologies. Among them, it is important for the researcher to design the researcher to clarify the object to be studied. Clinical research has a wide variety of research methodologies, and it is difficult for a researcher to become familiar with individual research methodologies. Pharmacists are experts in the field of healthcare, and they need to be competent enough to be proficient in elaborate clinical research methodology and able to derive in-depth clinical performance in the interrelationship of health, illness, and medicines.

Keywords: pharmacist, professional writing, clinical research, study design, methodology

역학 및 임상연구는 주요 연구대상이 인체이므로 실험실에서만 이뤄지는 일반적인 연구와는 차이가 많다. 그러나 논문 작성에 있어서는 실험이나 임상 및 역학 논문, 그리고 영문 논문에 있어 근본적 차이가 없으며 단지 연구의 대상과 방법, 그리고 윤리적 측면에서 차이가 있다.

의약학 분야의 역학 및 임상적 연구는 직접 또는 간접적으로 사람의 건강문제(health problem)를 대상으로 하는데, 건강문제에 대한 관심분야는 대략 다음의 6가지로 분류된다.^1,2)

1) 현상, 상태, 변화, 특성(특징) 등 질병의 자연사
질병의 자연사(natural history of disease)라 함은 질병이 발생하여 진행되는 과정을 말하며 이러한 과정 경과에 차이를 나타내는 여러 가지 상황을 파악하는 것으로써, 질병의 성별, 연령별 분포 상황, 지역적 차이, 시간적 변화와 추세, 사회 현상과의 연관성, 질병 발현의 완급, 합병증 등 질병의 제반 현상에 대해 탐구하는 것이다.

2) 원인 및 기전
질병의 발생과 기전에 대한 탐구는 질병과 건강을 이해하는데 매우 중요하며 가장 기초적인 연구이다. 대다수의 실험실 연구뿐 아니라 역학, 임상 연구의 상당수가 이에 속한다.

3) 접근방법(진단)
환자의 건강상태를 평가하여 질병을 특정하는 것은 보건의료전문인의 주된 관심사이며 의료의 전문성은 일반적으로 정확한 진단행위와 더불어 시작된다.

4) 관리방법(치료, 간호, 질병 및 건강 관리)
환자에 대한 임상적 관리는 매우 실제적인데, 보건의료서비스의 효과는 치료, 간호, 약료, 건강관리 등 실질적 행위를 통하여 구현되므로 임상시험을 포함한 대부분의 의약학 연구가 치료의 효과와 기전, 약료관리에 대한 관심을 표현한 것이다.

5) 예측성
암의 조기발견이 환자의 생존기간 연장에 효과적인가의 문제처럼 보건의료서비스는 결과에 대한 예측이 필수적이다. 최근 급속히 진행 중인 의료분야의 전산화와 확률개념에 근거한 통계기법의 발전에 힘입어 보다 정확한 예측력에 대한 관심이 높아지고 있다.

6) 혼합형
하지만, 대부분의 경우에 위 5가지 분야 중 2가지 이상 복합된 연구형태가 흔하다.

임상연구는 인체를 대상으로 일상의 진료와 관련되므로 고도로 ‘윤리적’이어야 한다. 그래서 임상연구를 수행할 때는 제약이 많은데, 우선적으로 in vitro 및 in vivo 등 어떠한 실험 형태이든 대상환자의 자발적인 동의를 얻어야 하며 윤리적으로도 문제가 없어야 한다. 복잡하고 정밀한 실험장치를 이용하는 실험에 비하여 연구방법이 간단하다고 생각하기 쉬우나 이화학실험 혹은 동물실험과는 달리 임상연구는 특정 연구대상의 우연한 출현을(환자의 모집을) 기약없이 기다리는 경우도 흔하고, 효과관찰 역시 장기간인 경우가 많으며, 다원적 협동연구나 원격으로 성적조사를 해야 하는 등 극복해야 할 조건이 다양하다. 한편, 동물을 사용한 실험은 계획만 잘 수립되면 몇 번이고 반복할 수 있지만 인체대상 임상시험은 반복이 거의 불가능하므로 정교하게 계획되고 통제되지 못한 임상연구는 진실을 오도할 가능성이 높아진다. 따라서 임상연구를 계획, 실시하려는 연구자는 연구의 계획수립부터 결과도출까지 신중을 기하는 자세와 훈련이 요구된다.²⁾

의약학적 연구방법은 기초연구와 임상연구로 분류하거나 동물연구와 인체연구, 실험실연구와 임상연구 등으로 세분한다. 또한 역학적 연구설계 방법은 검증하려는 가설의 유무에 따라 ‘분석연구(analytical study)’와 ‘기술연구(descriptive study)’로 나누고, 분석연구는 다시 확률할당과 개입이 있으면 ‘실험연구(experimental study)’라 부르고, 이 두 가지가 없으면 ‘관찰연구(observational study)’라 부른다(Fig. 1). 이러한 의약학연구를 포함하여 새로운 의약학적 이론이나 보다 나은 의료서비스를 개발되는 과정은 다음과 같다(Table 1).

임상연구의 분류방식에는 Fletcher의 분류(Table 2), Fletcher의 분류(Table 3), 그리고 수나하라 시게이치의 분류(Table 4) 등이 있다.^5-7)

가설(hypothesis)이란, 아직 정설로 인정되지 못한 것으로서 검증할 만한 가치가 있어 다양한 형태의 방법으로 연구 중인 가설을 말한다. 검증할 만한 가설은 다양한 방법들로 얻어질 수 있으나, 그 가설이 다음과 같은 방법으로 구해진 경우라면 정설로 검증되어질 확률이 높아진다.⁸⁾

수립된 가설을 관찰이나 실험을 통해 검증하려면 그로부터 파생된 연관성이 원인적인지를 파악해야 한다. 즉, 인과관계(causality)의 증명이 중요한데, 특히 관찰연구에서는 나타난 현상이 원인보다는 단순한 관계를 표현하는 경우가 더 많다. 어떤 요인이 질병의 원인이 될 수 있는지 판단기준을 제시했던 Austin Hill (1965)에 따르면, (1) 시간적 관계(temporal relationship), (2) 연관성의 정도(strength of association), (3) 용량-반응관계(dose-response relationship or reversibility), (4) 재현성(replication of the findings), (5) 생물학적 타당성(biologic plausibility), (6) 다른 설명의 가능성(consideration of alternate explanation), (7) 가역성(cessation of exposure), (8)일관성(consistency with other knowledge), (9) 특이성(specificity of the association), (10) 유사성(analogy) 등을 만족시켜야 한다(Table 5).^9,10)

기술연구(descriptive study)란 연구대상이 되는 현상을 있는 그대로 기술(記述)하는 것을 목적으로 하며 특히 역학연구에서는 인구집단내 질병, 병적상태, 사망 등의 규모와 분포를 시간, 사람, 장소의 3가지 측면에서 기술한다. 기술적 역학연구에서 얻어진 결과는 향후 연구자가 이 질병에 대해 보다 정교한 분석연구를 수행할 기초자료로 활용된다. ‘시간’의 측면에서 기술연구를 수행한 예로는 1930년부터 1989년까지 미국에서 암종별 사망률을 제시한 것으로서 폐암으로 인한 사망률은 증가추세에 있고 위암으로 인한 사망률은 감소하는 추세를 보여준 것이 있다. ‘사람’의 측면에서 수행한 예로는 성별, 연령에 따라 1997년도 우리나라 일개 광역시의 암 발생률 조사하여 여자보다 남자에서 발생률이 높았고 40대부터 발생률이 증가한 것을 보여준 것이 있다. ‘장소’에 따라 특정질환의 규모가 다른 경우도 많은데, 1989년 미국에서 뇌졸중으로 인한 사망률을 각 주별로 제시했을 때 동부지역이 타 지역에 비해 높은 것을 보여준 경우를 들 수 있다.
기술연구의 대표적인 예로는 생태학적 연구(ecological study)가 있다. 이는 분석단위가 개인이 아니고 일정한 인구를 포함한 집단이므로 소요되는 경비와 시간이 상대적으로 작은 장점이 있지만 집단을 관찰한 자료를 가지고 개인의 현상에 대해 인과적으로 추론할 때 오류(ecologic fallacy)가 발생한다는 단점이 있다. 언론에 보도된 다음과 같은 기사는 생태학적 연구사례로 볼 수 있으나 인과관계를 설명하는 자료로 활용하기에는 세심한 주의가 필요하다(사례1).

증례보고(case report)란 희귀하거나 흥미로운 사례를 보고하는 것으로서 임상에서 활동하는 자에게 정보를 제공하는 방법이다. 즉 언제, 또 그러한 증례를 접할 수 있을지 기약 없는 실정에 자신만이 가지고 있을 수 있는 귀중한 경험을 학계 및 실무의 동료들과 공유하는 것이다. 이에 임의의 증례를 증례보고의 형식으로 발표하려면 적어도 그 시대의 임상 의약학 수준에 맞는 정확함과 상세함이 확보된 병력과 현증 및 검사성적을 기재해야 하며, 그 증례의 특이점과 이를 뒷받침할 특수검사 소견이 첨부되어야 하는데, 이런 소견을 통해 새로운 질환명(disease name)이 탄생할 수 있다. 일반적으로 증례보고는 서론, 증례내용, 증례의 특수성에 대한 보고자의 생각(考察), 요약 및 참고문헌의 순으로 구성되며, 증례의 특수성을 증명할 사진 따위가 첨부되기도 한다. 주의할 점은 증례보고에 첨부된 사진이 명확하지 않거나, 철저한 검증과 토론이 이루어지지 못한 경우가 있다는 것이다. 증례보고는 이론적으로 3례 정도면 충분하며 자신이 최초로 발견하거나 경험한 질환이나 현상이라고 모두 증례보고의 대상이 되는 것은 아니다.¹¹⁾

논문종류상 원저(원보, original article)에 해당되는 연구는 수행의 용이성 때문에 주로 임상실무분야에서 많이 수행된다. 이중 검사의 유용성이나 특성을 관찰한 논문을 많이 볼 수 있는데, 임상관찰(clinical observation)의 방법이 전향적이든 후향적이든 검사성적의 올바른 해석이 중요하다. 일례로 임상검사에 영향을 미치는 인자로는 검사전 오차, 분석 오차 및 통계처리 오류 등이 있다. 이 중에 가장 중요한 것은 검체의 처리 전에 발생하는 채취시간이나 보관법 등에 따른 ‘검사전 오차’인데, 이에 대한 대비가 완벽해야 하며 이러한 것이 완전히 해결되었다고 가정하면 그 다음은 검사의 일률성과 지속성에 해당되는 ‘분석오차’를 주의해야 한다.
다음은 분석오차의 실례로써 일개 종합병원의 검사성적표이다(Table 6). 동일한 분석기계로 통상 널리 사용되는 생화학 검사에 제조사가 상이한 Kit를 이용하여 각 Kit가 제시한 방법대로 검사한 성적으로서, 같은 검사일지라도 Kit에 따라 정상치와 비정상치는 다양하다. 각 병원에서 정해진 검사기기나 Kit를 중도에 변경하지 않고 지속적으로 사용하는 이유는 병원의 검사성적이 단지 환자의 질병상태를 검토함은 물론, 이러한 증례를 수합하여 임상적 관찰이나 조사에도 이용될 수 있기 때문이다. 분석이나 측정오차가 심각한 경우는 생화학적 검사 외에도 민감도(sensitivity)나 특이도(specificity)에 차이가 많은 면역혈청학적 검사 등에서 뚜렷하다. 또한, 연구결과의 정리단계에서 측정한 데이터가 기존에 발표된 데이터와 일치하지 않는 경우를 흔히 경험하는데, 이럴 때는 검사기기나 kit의 교환 등으로 검사 값이 변동된 경우가 많다. 정확한 내용을 알아야 올바른 검사성적을 해석할 수 있는데 단순히 기계적으로 ‘산술평균±표준편차’ 값만 계산하여 유의성을 판단하는 오류를 범하기 쉽다. 따라서 임상논문을 작성할 때 검사성적의 해석 시 측정작업의 일관성이 유지되었는지 반드시 점검해야 한다. 검사성적의 정도관리 외에도 오류를 일으키기 쉬운 부분이 통계처리이다. 어떤 통계처리법을 선택하는가에 따라 해석에 큰 차이가 생기므로 연구과정에서 취득한 수치는 가능한 보건통계전문가와 상의하여 연구의 목적과 설계에 적합한 통계처리법을 사용해야 한다.¹²⁾

.1 단면연구(Cross-sectional study)
‘유병률 연구(prevalence study)’라고도 부르며, 특정한 시점 또는 짧은 기간에 연구대상의 유병여부와 연구하려는 속성의 유무를 동시에 조사한 후 이들 사이의 관계를 규명하려는 연구설계이다. 한 번에 대상집단의 질병양상과 이와 관련된 여러 속성을 동시에 파악할 수 있는 장점과 저렴한 비용 때문에 자주 시행된다. 그러나 일정한 시점의 자료만 수집되므로 인과관계를 판단할 시간적 선후관계를 알 수 없는 단점이 있다(Fig. 2).
다음은 단면연구의 한 예이다(사례2).

5.2 코호트 연구(Cohort study)
관찰연구 중 ‘전향적 연구(prospective study)’의 대표적인 예로 연구대상 질병이 발생하기 전에 그 위험요인으로 의심되는 것을 미리 조사한 후 장기간 관찰하여 이들 중에서 발생한 질병의 크기와 의심되는 요인과의 상관성을 ‘비교위험도(relative risk, RR)’로 제시하는 연구설계이다. 인과추론에 가장 적합한 방법이지만 연구에 소요되는 비용이나 시간의 규모가 크고 희귀한 질병에는 사용하기 어려운 단점이 있다(Fig. 3)(Fig. 4).

다음은 코호트 연구의 한 예이다.

5.3 후향적 코호트 연구(Follow-up study)
이 방법은 자료의 수집이 질병이 발생하기 전에 이루어졌지만 관찰하려는 질병이 연구시작 시점에 이미 발생해 있는 경우이다. 흔히 입사 또는 입학할 때 시행하는 신체검사 결과가 문서로 보관되어 있고 이들의 건강상태가 수년간 추적된 자료가 있을 때 본 연구설계를 시행할 수 있다.

5.4 환자-대조군 연구(후향적 연구)
연구하려는 대상 질병에 이환된 집단을 ‘환자군’, 해당 질병이 없는 군을 ‘대조군’으로 선정하여, 두 군간 질병원인 또는 위험요인으로 의심되는 것에 과거에 노출되었던 분율을 구하여 비교함으로써 질병유무와 연구하려는 요인의 상관관계를 ‘비차비(odds ratio, OR)’로 제시하는 연구설계를 말한다. 비교적 희귀한 질환에 적용할 수 있고 시간과 비용이 적다는 장점이 있지만, 대조군을 선정하는데 특별한 어려움이 있기 때문에 세심한 주의가 필요하다(Fig. 4)(Fig. 5).

다음은 환자-대조군 연구의 실례이다(사례3).

실험연구(experimental study)란 연구자가 연구대상에 대하여 특정요인을 조작, 통제하며 개입(intervention)한 후, 그에 따른 인과관계를 추론하는 연구설계이다. 이 방식의 대표적 예는 무작위 임상시험(randomized clinical trial, RCT)이다(Fig. 7).

6.1 RCT 연구디자인
RCT 연구의 기본조건은 임상적 중재(intervention), 통제된 시험조건(control), 그리고 검체의 무작위(randomization) 배정 등인데, 연구대상 집단의 선정은 자발적 피험자를 대상으로 효과(volunteer effect)를 검증하는 것이다.

6.2 임상시험의 단계
임상시험의 연구절차는 문제제기(problem formulation), 가설설정(hypothesis generation), 실험(experimentation), 모델링(model development), 가상테스트(hypothesis testing), 결론(evaluation and dissemination)의 6단계, 혹은 다음과 같은 6단계로 구분한다(Table 7).

6.3 RCT에 대한 제약요인
RCT 연구방법의 제약요인에는 (1) 치료의 효과에 대한 새로운 논쟁, (2) 환자관리의 동적과정(動的過程) 측면, (3) 심리적, 물질적, 관료적 제약, (4) 윤리적 측면(동물실험과 기본적으로 다른 부분) 등이 있다.

6.4 RCT가 불가능한 경우
RCT가 현실적으로 불가능한 때는, (1) Control의 확보가 불가능한 경우(예: 수술-비수술(대책) 관찰자의 분리; 최초 처치자와 이후 관리자의 분리), (2) 사회적, 관습적 이유로 윤리성, 도덕성이 확보될 수 없는 경우, (3) 연구자나 병원이 준비되지 못한 경우(design; finance; management; willingness) 등이다.

6.5 RCT 연구의 실시
(1) 환자군의 모집과 실험군 및 대조군 할당(recruitment & allocation)
(2) 대상자 수의 결정(sample size estimation & allocation ratio)
(3) 효과판정의 기준설정과 중간평가(endpoint)
(4) 환자관리 시 주의사항에 대한 철저한 고려(follow-up & post follow-up, follow-up loss, treatment non-compliance, treatment lag time, stability of medical staffs)

6.6 RCT 연구와 관련한 기타사항
(1) 데이터의 수집과 분석(data collection and analysis; length time bias; lead time bias; pt. self-selection)
(2) 소요비용 관리(cost management)
(3) 실제 임상의료서비스에 대한 영향력(impact on practical medical service)
(4) 보고(reporting)

임상연구에서 가장 중요한 목표는 연구결과의 타당성을 확보하는 것이다. 연구결과로 제시된 질병과 위험요인의 연관성이 연구수행이나 자료분석 과정에서 야기될 수 있는 소위 편견(bias)에 의해 참값과 차이가 생긴다면 그 연구결과는 무의미하다. 그러므로 임상연구에서 편견을 어떻게 효과적으로 피하고 참된 결과를 도출할 것인가는 연구의 성패를 결정하는 관건인데 일반적으로 다음의 3가지 편견이 존재한다.

7.1 선택편견(Selection bias)
연구대상을 선정할 때, 각 집단을 이루고 있는 각 개체가 동일한 확률로써 연구대상에 선정되지 않고 어떤 특정조건을 가진 개체가 선정될 기회가 편중됨으로써 야기되는 잘못을 뜻한다. 대표적인 예로써 ‘Berkson’s bias’가 있는데, 이는 입원환자를 대상으로 환자-대조군 연구를 할 때 병원에 입원한다는 특수조건에 연유해 발생하는 편견을 말한다(사례6).

Source: Expert Writing Method (Research and Writing Method), Chonnam National University Medical School

7.2 정보편견(Information bias)
연구대상자로부터 얻은 정보가 부정확하여 잘못 분류됨으로써 생기는 편견을 말한다. 주요 원인으로는 부정확한 측정방법이나 기술, 애매모호한 판단, 또는 진단기준, 자료의 부적합성 등이다(사례7).

인체를 대상으로 시행하는 모든 임상연구는 고도로 숙달된 연구계획과 정확한 방법론, 그리고 엄정한 윤리적 자세가 필요하다. 흔히 임상연구는 관찰연구와 실험연구로 구분할 수 있으며, 세부적으로는 다양한 연구방법론이 존재하는데 이 중에서 연구자는 자신이 연구하려는 대상을 명확히 규명하도록 설계하는 것이 중요하다. 임상연구는 매우 다양한 연구방법론이 존재하며 한 연구자가 개별 연구방법론에 모두 정통해지기는 어렵다. 더구나 제대로 된 연구를 수행하기 위해서는 가설의 설정, 연구 대상과 환경에 대한 적절한 통제, 정확한 측정값의 확보, 최적의 통계방법을 채택해야 하는 등 연구수행에 요구되는 일련의 방법과 기술을 단계적으로 익혀야 한다. 약사는 보건의료분야의 전문인으로서 항상 탐구하는 태도를 지니되 정교한 임상연구 방법론에 숙달되어 건강, 질병, 의약품이란 세가지 객체의 상호관계 속에서 심도 있는 임상적 성과를 도출하도록 역량을 갖추는 것이 필요하다. 특히, 근래에는 제4차 산업혁명 시대가 도래하면서 고도로 발전하는 정보통신기술이 빠른 속도로 보건의료현장에 도입되고 있다. 이에, 약사는 미래지향적이고 독창적인 연구를 원활히 수행할 수 있도록 지식과 기술을 구비해야 할 것이다.