Purpose: Recently, combination drugs (CDs) are steadily increasing in the proportion of production, sales and prescription drug claims. However, as the CDs containing single drug with contraindication combinations are excluded often from the contraindication schedule, safety of the patients are greatly threatened. Methods: In this study, we compared the drug efficacies and side effects of each single drug with CDs which contain single drug with contraindication combinations. Also, we examined the reasons for the low contraindication in combination drugs in terms of content of active ingredient, timing of product launch, number of products, specificity of combination drug, and applicable range of contraindications. Results: The combination drugs are more likely to interact with the active ingredients that make up the combination drugs than single drug, the release timing is late, and the number of products is small, so it is thought that there will be fewer contraindications. Conclusion: The additional contraindications should be designated as soon as possible in CDs to enable safer use of CDs for patients with chronic diseases taking multiple drugs concurrently.

Keywords: Contraindication, Combination drug, Single agent, DUR, Korean FDA, Notification

우리나라는 인구의 고령화가 빠르게 진행되어 다수의 만성질환자 수가 증가함에 따라 2종 이상의 약효성분을 포함한 복합성분제의 생산, 매출규모가 커지고 있다.¹⁾ 복합성분제는 다수의 약물을 동시에 복용하는 환자에게 사용편의성과 복약순응도를 향상시키고 경제적 유익 때문에 선호되어,²⁾ 처방의약품의 보험청구비중이 상승세이다.^3,4) 하지만, 의사처방이 2종 이상 성분이 함유된 복합성분제로 변경되면, 현행 의약품안전사용서비스(Drug Utilization Review, DUR)⁵⁾로는 상호작용이나 부작용 발생을 적절히 예방하기 어려운 단점이 있다. 일례로 DUR의 임부금기에서 단일제에 해당하는 금기성분이 복합성분제에도 동일하게 적용되나⁶⁾ 이를 제외한 ‘병용금기’, ‘특정연령대금기’, ‘주의’에서는 단일제에 적용되는 ‘금기’나 ‘주의성분’사항이 복합성분제에는 적용되지 않기 때문이다.^7-9) 복합성분제는 한 종의 약물로 분류되지만 효과나 부작용 측면에서 각 성분의 약효를 모두 가지므로 여러 약물과 병용하면 부작용이 증가하거나 약효감소가 동일하게 발생한다.¹⁰⁾ 하지만, 병용금기성분을 포함한 복합성분제라도 병용금기성분으로 지정되지 않은 경우가 많아 이를 복용하는 환자에서 치료실패나 심각한 부작용이 발생할 위험이 높다. 또한 복합성분제의 시장규모 확대,¹¹⁾ 복약순응도 향상, 경제적 장점, 개량신약 영역에서 복합성분제가 차지하는 비중¹²⁾ 등을 다룬 연구는 많지만 금기나 주의해야 할 성분목록에서 제외된 복합성분제가 일으킬 수 있는 안전성 문제를 고찰한 연구는 많지 않다.
따라서, 본 연구는 병용금기성분에서 제외된 복합성분제가 야기하는 부작용이나 약효감소를 파악하여 이들을 병용금기성분으로 추가지정해야 할 필요성과 현행 제도 중 보완되어야 할 사항을 제안하기 위하여 실시하였다.

1. 연구설계
병용금기성분 조합을 가진 단일제를 포함하면서 병용금기성분에서 제외된 복합제를 대상으로 약효감소 또는 부작용 증가의 심각성을 조사하였다.

2. 연구대상 및 과정
2.1 복합제의 선정
식약처고시 제2017-86호에서 병용금기 성분¹³⁾으로 지정된 약물을 조사하였고, 이 중 생산 및 유통 중인 것은 KIMS 의약정보센터¹⁴⁾와 약학정보원¹⁵⁾ 자료를 참고하여 선정하였다. 이어 병용금기 성분으로 지정된 단일제를 포함하면서도 병용금기성분에서 제외된 복합제를 선별하고,¹⁶⁾ 이미 선별된 복합제 중 연구의 의미가 낮은 경우(국소작용제; 복합제에서 병용금기성분 조합 수가 단일제보다 많거나 같은 경우; 복합제 구성 약물이 3종 이상인 경우; 복합제 성분간 길항작용을 가진 경우; 복합제에서 적응증이 달라진 경우; 자료가 불충분한 경우)를 제외시키고 최종 연구대상을 선정하였다.

2.2 복합제와 단일제 간 부작용 및 약효 비교
단일제 A와 Z 약물은 병용금기성분이지만, 복합제 A&B와 Z 약물은 병용금기성분이 아닌 경우, 단일제에서 Z 약물과 병용 시 발생 가능한 상호작용(A↔Z)과 복합제에서 병용 시 발생 가능한 상호작용(A↔Z, B↔Z, A↔B)을 KIMS 의약정보센터와 약학정보원¹⁷⁾, Epocrates^R 자료¹⁸⁾를 조사하여 부작용 발생의 증가나 약효의 감소 정도를 비교하였다.

1. 복합제의 선정
식약처고시 제2017-86호에서 병용금기성분으로 지정된 단일제를 포함하면서도 병용금기에서 제외된 복합제를 다음과 같이 선정하였다(Table 1).
4단계를 거쳐 연구대상 복합제로 선정된 89개를 단일성분을 기준으로 편의상 총 38개 군으로 재분류한 결과는 다음과 같다(Table 2).

2. 복합제와 단일제간 약효와 부작용 비교
복합제 중 병용금기성분으로 추가지정의 필요성을 파악하기 위하여 병용금기성분으로 지정된 단일제를 포함하면서 병용금기성분 분류에서는 제외된 복합제와 단일제 간 부작용의 발생증가 또는 약효의 감소 정도를 비교하였다. 연구대상 복합제는 총 89개이나 단일제와 비교하기 위해 38개 성분조합만 선별하여 비교했던 결과는 다음과 같다(Table 3).^17,18)
위 38개 조합이 야기하는 모든 상호작용을 부작용과 약효감소 측면에서 검토했을 때, 총 44건의 상호작용 중 복합제에서 단일제에 비해 부작용 발생이 증가했던 경우가 17건, 단일제와 유사한 정도로 증가한 경우는 15건, 단일제에 비해 약효가 더욱 감소했던 경우는 5건, 단일제와 유사한 정도로 감소한 경우가 7건이었다(Table 4).

3. 복합제에서 병용금기성분이 적은 이유
복합제가 단일제에 비해 부작용 증가나 약효감소가 더욱 심각했음에도 불구하고, 병용금기성분 지정에서 제외되었거나 또는 지정되었더라도 병용금기성분 조합이 단일제보다 적었다. 이에, 복합제에서 병용금기성분이 적은 이유로서 제품내 유효성분 함량, 제품출시시점, 제품 수, 복합제 특수성, 그리고 병용금기성분의 적용범위 측면에서 이들 요인이 병용금기 지정에 미친 영향을 분석하였다(Table 5). 단, 단일제는 tenofovir, alafenamide를 추가한 총 39개를, 복합제는 lamivudine, metformin, metoclopramide, simvastatin, tenofovir 복합제를 추가한 총 100개를 비교한 결과는 다음과 같았다(Table 5).

3.1 유효성분 함량
단일제 39개와 복합제 100개 유효성분 함량을 비교한 결과, 복합제 74개가 단일제의 함량범위 안에 있었는데, 17개는 단일제에 비해 함량은 낮으나 9개는 오히려 높았다. 단, 병용금기고시에는 성분명만 표시할 뿐 유효성분함량의 표시는 제한하지 않는다.

3.2 제품 출시시기
단일제 39개, 복합제 100개의 출시시기를¹⁹⁾ 비교했을 때, 단일제의 평균적인 제품출시 시점은 1998년 12월이었으며, 복합제 제품의 평균적인 출시 시점은 이보다 14년 7개월이 지연된 2013년 7월이었다. 또한, 복합제 100개 중 93개는 단일제보다 출시가 늦었으며, 3개는 단일제와 같은 일자에 출시되었고 단 4개만 복합제가 먼저 출시되었다. 제품의 출시 시기가 병용금기 지정에 미치는 영향을 가장 잘 보여준 예는 metformin 복합제로서, metformin 단일제의 경우, 1989년 10월에 출시되어 2007년 4월에 병용금기성분으로 지정되었고, 이후 2010년까지 출시된 복합제 7종은 2011년 9월 병용금기성분으로 지정되었다. 하지만 2011년 이후 생산, 유통된 metformin 복합제는 14종에 이르나 현재까지도 병용금기성분으로 지정되지 않았다.

3.3 제품 수
단일제 및 복합제 139개를 비교했더니 복합제에서 단일제보다 제품 수가 많았던 조합은 100개 중 14개였다. 더구나 경구용 혈당강하제 metformin+glibenclamide, metformin+
glimepiride, 그리고 고혈압치료제인 chlorthalidone+atenolol은 단일제에 효과가 없으면 2차요법으로 사용하며 고혈압치료제 3제인 chlorthalidone+losartan+amlodipine은 2제 치료에도 효과가 없는 경우에만 사용하므로 단일제에 비해 복합제를 복용한 환자의 수는 예상보다 적을 수 있다.

3.4 복합제 특수성
38개 단일제의 평균적인 출시시점은 1998년 12월이었으나 병용금기성분으로 지정된 시점은 2009년 12월로 출시부터 병용금기지정까지 평균 11년이 소요되었다. 복합제는 단일제보다 상호작용이 복잡하므로 병용금기지정까지 소요되는 시간이 더 길어질 수 있다.

3.5 병용금기성분 적용범위
2016년도 식약처고시에서 병용금기성분의 적용범위는 별도의 표시가 없는 한 전신작용을 나타내는 제제로서 단일제에 한한다는²⁰⁾ 내용이 있었으나, 2017년 고시에서는 이 부분이 삭제되었다. 2017년 고시에서 병용금기성분으로 추가된 복합제는 새로 지정된 4개를 포함하여 총 9개로 이 중 병용금기성분 조합이 단일제와 같은 복합제가 1개, 단일제보다 많은 복합제는 1개였으며 나머지 7개 복합제에는 복합제 성분조합은 추가되었으나 단일제의 병용금기성분 조합에는 미치지 못하였다. 2017년 고시에서 병용금기성분의 적용범위는 변경되었으나, 실제로 병용금기성분에서 복합제와 복합제성분조합의 비중은 2016년 고시와 다르지 않았다. 하지만, 만약 2017년 고시의 병용금기성분에서 추가지정이 필요한 복합제가 모두 포함되었다면 병용금기약물 중 복합제가 차지하는 비중은 24.2%, 복합제성분조합의 비중은 41.6%로서 2017년 고시보다 2배 이상 증가했을 것이다(Table 6).

본 연구는 병용금기성분조합 상의 단일제를 포함하면서 병용금기에서 제외된 복합제가 가진 부작용의 증대 또는 약효감소의 문제점을 파악함으로써 복합제에서 병용금기성분이 추가 지정되어야 할 필요성을 제시하였다.
총 44개 상호작용 중 부작용 발생위험이 단일제에 비해 증가한 조합이 17개, 단일제와 유사한 조합이 15개였으며 약효가 단일제에 비해 더 감소되는 조합은 5개, 단일제와 유사하게 감소되는 조합이 7개로서 복합제에서 단일제보다 부작용 증가나 약효감소가 더욱 심각한 것으로 나타났으나 이들 복합제는 병용금기성분으로 지정되지 않으므로 단일제에서 복합제로 의사의 처방이 변경된다면 현행 DUR 프로그램에서는 그 문제사항을 발견하지 못한다. 따라서 최근 복합제의 생산 및 처방이 증가하는 경향을 고려한다면 복합제를 복용하는 환자의 안전한 약물사용을 위해 조속히 복합제에 병용금기성분 추가 지정이 필요하다.
복합제에서 단일제에 비해 병용금기성분이 적은 이유로 유효성분의 함량, 출시시기, 제품 수, 복합제의 특수성, 병용금기성분의 적용범위 측면에서 고찰하였을 때, 함량에 있어서는 복합제의 74%가 단일제의 함량범위 내에 있었으며, 병용금기고시에도 성분명만 명시할 뿐 유효성분의 함량을 제한하지 않으므로 유효성분의 함량이 복합제 병용금기 지정에 미치는 영향은 적을 것이다. 그리고, 병용금기성분의 적용범위는 2017년 고시에서 바뀌었으나, 복합제와 복합제 성분조합의 비중이 2016년과 크게 차이가 없는 것으로 보아 병용금기성분의 적용범위가 병용금기지정에 미치는 영향 또한 크지 않을 것으로 사료된다.
단일제의 경우 제품의 출시로부터 병용금기로 지정될 때까지 평균 11년이 소요되었다. 복합제는 단일제와 달리 복합제를 구성하는 각 약물간 상호작용이 나타날 수 있으므로 단일제보다 병용금기로 지정될 때까지의 연구가 더 필요하다.
복합제는 단일제에 비해 출시가 평균 14년 7개월이 늦은 점을 감안하면 상대적으로 신약이다. 단일제에서 제품출시에서 병용금기 지정까지 평균 11년이 소요된 것과 복합제 출시가 아직 5년 미만인 약물이 다수인 점을 감안해 보면 복합제에서 출시시기가 병용금기 지정에 영향을 끼쳤음을 짐작할 수 있다.
복합제에서 단일제보다 제품 수가 많은 조합은 14%에 그쳤다. 게다가 복합제는 단일제에 효과가 없는 경우 2차요법으로 사용되는 경우가 많으므로 단일제에 비해 환자수가 적어 부작용 발생가능성도 적을 수 있다.
식약처에 병용금기성분 조합이 있는 단일제를 포함하는 복합제에서 병용금기성분이 적은 이유를 문의했는데, 응답이 병용금기 대상품목을 5개년 계획으로 정한 다음 제품 하나하나를 제품설명서의 적응증을 기준으로 판정한다고 하였다. 현재 유통, 생산 중인 45,000개 이상의 의약품²¹⁾을 식약처 의약품안전국 산하 의약품안전평가과²²⁾ 직원 10여명이 모두 평가하기는 무리라고 판단된다.
선행연구에서 의약품시장에서 복합제의 생산 및 매출 증가¹⁾, 처방의약품의 청구금액에서 복합제의 비중증가³⁾, 복합제의 복약순응도 향상 및 경제적 장점²⁾, 개량신약에서 복합제의 비중¹²⁾ 증가 등 복합제의 장점만을 주로 다룬데 비해 본 연구는 병용금기성분조합이 있는 단일제를 포함하는 복합제에서 병용 시 부작용 발생 또는 약효감소 가능성과 같은 복합제의 문제점을 다루었다는데 의의가 있다. 2009년 ‘감사결과 처분요구서¹⁰⁾에도 금기성분이 포함된 복합성분 의약품이 위험성은 있으나 사용기준을 제공하지 않은 것에 대한 언급이 있었다. 하지만, 본 연구는 병용금기성분조합을 포함하는 복합제의 위험성을 인지하고 실제로 복합제와 단일제의 병용 시 부작용 증가 또는 약효감소를 비교하여 근거를 제시하였다. 또한 본 연구는 병용금기뿐만 아니라 특정연령대금기 및 주의성분이 있는 단일제를 포함하면서도 금기로 지정되지 않고 있는 복합제에 대한 검토계기를 제공했다는 점이 의의가 있다.
하지만, 본 연구는 병용금기성분조합이 있는 단일제를 포함하면서 병용금기에서 제외된 복합제만을 연구대상으로 한 것이므로 모든 복합제에 적용되지 못한 제한점이 있다. 그리고, 이들 복합제를 분류 시 편의상 단일제를 기준으로 하였으므로 1차 연구대상에 포함된 복합제와 복합제성분조합에 중복 포함된 경우가 있다. 또한, 생산･유통되는 제품만을 선별하였으므로 병용금기 이후에 출시된 제품도 있었다. 이는 예외적으로 현재 생산, 유통되지 않는 초기 출시 제품과 출시시기를 비교하였다.

단일제에 비해 복합제는 병용금기성분지정에서 제외된 경우가 많아 단일제에서 복합제로 처방변경시 현행 DUR 프로그램으로써 예방하는 것이 곤란하다. 이에 식약처는 현재 병용금기성분 조합을 가진 단일제를 포함하는 복합제에서도 병용금기성분을 추가로 지정하기를 제안한다. 또한 신규 허가될 복합제도 병용금기를 고려하고, 이후 단일제에서 병용금기성분의 추가 지정이 필요하다면 단일제를 포함하는 복합제에서도 병용금기성분의 지정이 필요하다. 단일제에서 복합제로 처방이 변경되더라도 병용금기정보가 그대로 반영되어 부작용 발생이나 약효감소없이 안전하게 복합제가 사용되고, 특정연령대 금기와 주의의약품에서도 복합제 연구가 심도있게 진행된다면 복합제가 다양한 연령층에서 보다 안전하게 활용될 것이다.